中科大附一院肝癌研究重大突破！从临床发现到分子机制再到靶点干预，Nature Cancer揭秘液-液相分离（LLPS）新靶点！

由液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器—应激颗粒（SGs），对于应激反应至关重要，它能够暂时储存mRNA，在时间和空间上以动态且可逆的方式进行相关调节，阻止不必要的蛋白质翻译，帮助细胞优先应对应激。目前，多项研究发现癌细胞利用不同的应激颗粒相关机制来克服环境和治疗带来的损伤。

肝癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性严重限制了其临床疗效。肝癌微环境中的营养匮乏、氧化应激等胁迫条件迫使肿瘤细胞激活适应性机制，其中应激颗粒（SGs）作为无膜细胞器，通过相分离动态调控mRNA翻译，但其在肝癌中的作用尚不明确。

近日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新、王继洲、宋瑞鹏、张树庚、王嘉倍等人共同在《Nature Cancer》期刊发表论文“RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma”，本研究揭示了非典型激酶RIOK1通过液-液相分离（LLPS）形成应激颗粒（SGs），抑制PTEN翻译并激活磷酸戊糖途径（PPP），从而驱动肝癌进展和TKI耐药的机制。

研究思路

1. 首先通过临床样本分析和数据库挖掘，发现RIOK1在肝癌中异常高表达且与不良预后相关；
2. 随后运用多组学技术，系统解析RIOK1通过液-液相分离（LLPS）调控应激颗粒形成的分子机制；
3. 最终基于机制研究结果，开发靶向干预策略并验证其治疗效果。

关键发现

1. RIOK1与HCC进展相关：RIOK1在HCC中的高表达与患者预后不良相关，并且与NRF2的转录激活有关。
2. RIOK1通过相分离限制PTEN翻译：RIOK1通过与IGF2BP1和G3BP1相互作用，将PTEN mRNA纳入应激颗粒，从而抑制PTEN的翻译。
3. RIOK1激活磷酸戊糖途径（PPP）：RIOK1的表达与PPP的激活相关，这有助于细胞应激解决和对TKI的保护。
4. Chidamide作为RIOK1小分子抑制剂：Chidamide能下调RIOK1的表达，并增强TKI的疗效，为HCC治疗提供了新的策略。

结果图示

1、高RIOK1表达与肝细胞癌进展相关

3、RIOK1 在体内和体外均会发生液-液相分离（LLPS）

4、RIOK1 LLPS抑制 PTEN 翻译

文章小结